有一群特别的基因，在生物体处于艰困的时期，会协助身体的防卫，这群基因能够增进个体的健康和寿命。如果想要延年益寿、减少老年病痛，关键就在于解开这群基因作用的奥秘。
 
　　从一辆车的里程表和车型，你大略可猜出这辆车的车况，岁月风霜和经常驾驶，难免会造成磨损。表面上看，这个比喻似乎也可用于人类的老化过程，不过机器与生物却有一个重要的差别：生物能够因应环境变化，利用能量来保护和修复自己，因此生物系统的衰老并非不可动摇。

　　科学家一度认为老化不只是身体的磨损，基因程序也会加以驱动：一旦个体成熟了，「老化基因」就会开始带动身体走向坟墓。不过这个观念已给推翻了，现在旧智慧再度受到重视，老化其实只是身体正常维修机制渐渐衰弱，最后身体磨损的结果。逻辑是这样的：演化天择没有理由留下已超过繁殖年龄的生物体。

　　然而我们和其它研究人员却发现，有一群基因与个体应付环境压力（像是酷热天气，或食物、饮水稀少时）有关。它们可以维持个体天然保护和修复活性，不论年龄。这些基因强化了生物的生存功能，使得个体度过危机的机会增加；当这些基因长期保持活性，也能大幅增进个体的健康和延长寿命。简而言之，它们恰好是老化基因的相反面：它们代表了长寿基因。

　　我们大约在15年前开始探讨长寿基因的概念。我们的想法是，演化应该会偏向使用一个共通的调节系统，来调节生物体对压力的反应。如果我们能找到一个或一些主导的基因（因此也主控了生物体的寿命），或许就能将它们转化成对抗疾病和衰老的武器。

　　最近科学家发现了许多基因，取的名字像是密码一般：daf-2、pit-1、amp-1、clk-1和p66Shc，它们会影响实验动物的抗压能力和寿命，显示可能与生物体在逆境下生存的基本机制有关（参见第28页〈延年益寿的基因作用途径〉）。但我们实验室将研究焦点集中在名为SIR2的基因，在所有测试过的生物体内，从酵母菌到人类，都有SIR2基因的各式版本。而且我们将酵母菌、线虫和果蝇等各种生物体内加入额外的SIR2基因后，牠们的寿命都增长了。我们的实验室正在测试这个基因对较大动物（像是小鼠），是否也有类似的效应。

　　在首先鉴定出来的长寿基因中，SIR2研究得最详尽，因此在这里我们将着眼于它的作用机制。它显示了基因调控的生存机制是如何延长寿命、促进健康，而且有越来越多的证据显示，SIR2可能就是这套机制的中枢调控者。

保护基因组

　　我们会发现SIR2是一个长寿基因，最初是因为想探究让烘焙用的酵母菌变老的原因，是否有一个基因控制了这种简单的生物的老化过程？当时许多人认为我们想从了解酵母菌寿命，来得知有关人类寿命信息的想法有些荒谬。酵母菌的老化，是计算母细胞在死去前分裂形成子细胞的次数，一个酵母菌的寿命极限大约是分裂20次。

　　作者贾伦堤开始研究时，先筛选寿命特别长的酵母菌落，希望能从中找出让它们长寿的基因。当时发现有一个菌落带有突变的SIR4基因。SIR4基因所制造的蛋白质，会与Sir2酵素和其它蛋白质一起组成复合体。而这个酵母菌落的SIR4基因突变，会造成Sir2蛋白质聚集在酵母菌基因组上一段具有许多重复序列的区域，这段区域内含有建造蛋白质工厂的基因：核糖体DNA（rDNA）。酵母菌基因组内有上百个重复的rDNA，由于重复序列常有彼此「重组」的倾向，因此不容易维持稳定。这种重组现象会造成许多人类疾病，像是癌症和杭丁顿氏症。我们的研究显示，酵母菌母细胞的老化正是因为rDNA不稳定的型式所造成的，而Sir蛋白质则可减缓这种不稳定状态。

　　事实上，我们发现了一种特殊的rDNA不稳定状态。酵母菌母细胞在分裂多次后，会让额外的rDNA脱离基因组，形成「染色体外rDNA环」。染色体外rDNA环会和染色体一样，在细胞分裂前进行复制，但分裂后都留在母细胞的细胞核内，于是母细胞内累积的染色体外rDNA环越来越多，敲响了母细胞的丧钟。可能是这些染色体外rDNA环耗费太多资源，终于导致细胞无法复制自己的基因组而造成的。

　　当酵母菌细胞内加入一个额外的SIR2基因，就可以抑制rDNA环的形成，而细胞寿命则增长30%。这项发现可以解释为什么SIR2在酵母菌内可做为长寿基因。但惊奇的是，不久后我们发现额外的SIR2基因，也可让线虫的寿命延长50%。让我们如此惊讶的理由，除了因为这两种生物在演化上相距极远，还因为成熟线虫体内仅含有不会分裂的细胞，因此酵母菌复制的老化机制解释，并不适用于线虫。我们很想知道SIR2基因到底有什么作用。

　　我们很快就发现，SIR2基因制造的酵素有着全新的活性。位于细胞核内的染色体DNA，平常是缠绕在组织蛋白（histone）上的，而组织蛋白上常会带有化学标记，像是乙醯基，这些标记决定了DNA缠绕的紧实度。如果移除乙醯基，就可以让整个缠绕的结构更致密，使得一些酵素无法接触到DNA（像是造成rDNA脱离染色体的酵素）。对这些包裹在去除乙醯基组织蛋白上的DNA，我们会用「沈寂」来形容，因为基因组的这段区域不会活化。

　　我们之前就已经发现Sir蛋白质与基因的沉寂有关，事实上，SIR就是「沉寂信息的调节者」（silent information regulator）的英文缩写。Sir2是负责移除组织蛋白上乙醯标记的酵素之一，但我们发现Sir2作用的独特之处，是其酵素活性绝对需要一个无所不在的小分子：烟碱醯胺腺嘌呤二核酸（NAD），NAD是许多细胞代谢反应的辅。发现Sir2和NAD的关联让我们非常兴奋，因为它让Sir2的活性与代谢连接了起来，因此可解释饮食热量限制与老化的关系。

限制热量与延长寿命

　　最有名的延长寿命方法，是限制一只动物摄取的热量。这个方法发现已超过70年，仍是唯一严密证明过的有效方法。热量限制法一般是让生物的饮食比该物种正常量少30~40%，从小鼠、大鼠到狗，可能还包括灵长类，在限制饮食下，不仅可以活得较久，而且也远比一般动物健康，同时可以避免罹患癌症、糖尿病、甚至神经退化疾病等大多数老年疾病。这些动物的生存力似乎特别强，唯一显见的缺点就是有些动物会失去生育力。

　　几十年来，了解热量限制法的作用机制，并开发能促进这种健康效应的药物，一直是科学家追寻的目标（请参见2002年10月号〈寻找抗老药丸〉）。过去人们一直简单的将热量限制延缓老化的现象，归因于减缓代谢（细胞利用能源分子产生能量的作用），而减少了有毒副产物。

　　但这观点目前看来并不正确，限制热量并不会减缓哺乳动物的代谢，在酵母菌和线虫中，代谢状况反而会改变并且加快。因此我们相信，限制热量的饮食就像食物稀少的自然状况一样，对生物来说是一种压力，可激发生物的防卫反应，以增加生存的机会。哺乳动物对压力的反应包括了改变细胞保卫、修护、能量制造和凋亡（计划性细胞死亡）。我们想知道Sir2是否与这些改变有关，于是我们先检查简单生物在限制热量的饮食中，Sir2扮演的角色。

　　我们发现当食物有限时，酵母菌有两个反应路径会提高细胞内Sir2的酵素活性。其一，热量限制会启动PNC1这个基因，制造清除细胞内烟碱醯胺（nicotinamide）的酵素，烟碱醯胺类似维生素B3，平常会抑制Sir2活性。由于PNC1在其它已知可延长酵母菌寿命的轻微压力下也会活化，像是环境温度升高或盐份增加，正好与我们认为热量限制是一种压力因子的想法相符。

　　而饮食限制诱导酵母菌Sir2活性的第二个途径是呼吸作用。细胞在这生产能量的过程中，也会将NADH转变为NAD，这使得可活化Sir2的NAD增加，同时减少会抑制Sir2酵素的NADH，因此改变细胞的NAD/NADH比例，会大幅影响Sir2的活性。

　　观察到让寿命延长的生物性压力也会增加Sir2活性的现象，接下来的问题便为是否拥有Sir2才能享有长寿？答案是斩钉截铁的肯定。测试Sir2必要性的一个方法，是移除生物的这个基因，然后观察接下来发生的事情。像果蝇这样复杂的生物，热量限制法必须在有Sir2的情况下，才能达到延长寿命的效果，由于成年果蝇体内含有许多类似哺乳动物器官组织的构造，我们怀疑哺乳动物可能也需要Sir2，热量限制延寿法才能奏效。

　　不过人类很难采取这种激烈的饮食法，想获得热量限制法的健康效应，我们可能需要靠能调节Sir2和相近蛋白质（通称为Sirtuin）活性的药物。在可活化Sirtuin的化合物（简称STAC）中，有一种称为白藜芦醇（resveratrol）的化合物格外引人注意。白藜芦醇是一种存在于红酒中的小分子，有些植物在遭遇压力时也会制造它，其它还有18种植物在压力下制造的分子，也证实具有调节Sirtuin的功能，显示植物可能也用这些分子来控制自己的Sir2酵素。

　　热量限制饮食，或在酵母菌、线虫或果蝇饮食中添加白藜芦醇，均可延长生命约30%，不过前提是它们必须具备SIR2基因。制造过量Sir2的果蝇，也可以延长寿命，不过再喂食这些果蝇白藜芦醇、或限制饮食热量时，并不会更进一步的增加寿命，因此对这现象的最简单解释是，热量限制和白藜芦醇均是透够活化Sir2而达到延长生命的效果。

　　当果蝇随心所欲进食、然而在饮食中添加白藜芦醇，果蝇不仅可以活得较久，而且也没有出现因热量限制而失去生育力的问题。这现象对希望开发Sir2酵素活化分子的研究人员来说是一项佳音，不过我们还是得先了解Sir2在哺乳动物细胞内扮演的角色。

协调全身保护机制

　　哺乳动物中类似SIR2的基因，叫做SIRT1，它所制造的蛋白质Sirt1和酵母菌的Sir2有着相同的酵素活性，但能去除乙醯基的目标更广泛，散布在细胞核和细胞质，其中部份鉴定出来的目标蛋白质，控制了细胞的一些关键机制，包括凋亡、防卫和代谢。由此看来，SIR2基因家族在哺乳动物体内可能仍具有延长寿命的功效，但是也不难想象，在这些更大更复杂的生物体内，Sirtuin的作用途径也更盘根错节。

　　举例来说，增加大鼠和小鼠的Sirt1酵素活性，让这些动物的细胞在面临正常时会启动计划性死亡的压力时，依然能生存下来。Sirt1能够调节一些重要蛋白质，像是p53、FoxO和Ku70，这些蛋白质有的会设定凋亡的阀限，有的会刺激细胞的修补工作。因此Sirt1一边给细胞较多的时间，一边促进细胞的维修机制。

　　生物一生中因凋亡而失去的细胞，可能是影响老化的一个重要因子，特别是那些不会更新的组织，像是心脏和脑，因此减缓细胞死亡，可能就是Sirtuin促进健康和延长寿命的途径之一。Sirt1增加哺乳动物细胞生存力的最明显实例就是瓦勒氏（Wallerian）突变小鼠。这种小鼠体内有一个基因带有一个重复版本，让小鼠的神经元抵抗压力的能力大幅提升，而免于中风、化学疗法引起的毒性和神经退化疾病。

　　2004年，美国圣路易华盛顿大学的米布蓝德（Jeffrey D. Milbrandt）和同事，证实瓦勒氏鼠的基因突变会增加一种NAD合成酵素的活性，而增加的NAD分子看来会活化Sirt1，而达到保护神经元的效果。米布蓝德团队同时还发现白藜芦醇之类的STAC，也具有类似瓦勒氏突变的功能，可保护正常小鼠的神经元。

　　最近法国国家健康暨医疗研究院的奈瑞（Christian Neri），利用了人类杭丁顿氏症的两种动物模型（线虫和小鼠），显示白藜芦醇和另一种STAC漆黄素（fisetin），都可以防止神经细胞死亡。在这两种动物中，这些化合物的保护作用都需要有Sirtuin基因的活性。

　　Sirtuin对细胞的保护效果越来越明确，不过仍有一些悬而未决的疑问。如果限制热量的益处，是经由Sirtuin基因为中介，那么饮食又是如何来调节这些基因的活性，进而影响动物的老化过程？美国约翰霍普金斯医学院的普格索维（Pere Puigserver）和同事，最近验证在禁食状态下，肝细胞的NAD浓度会增加，而促进Sirt1的活性。